従来の阻害剤の研究では、フォールディングの完了した完成型のタンパク質を用いて、阻害剤を探索していました。これらの完成型タンパク質は大腸菌や昆虫細胞などに生産させ、クロマトグラフィーを用いて単離・精製されたものです。製薬企業や大学などのアカデミアが研究開発してきた化合物のほぼ全ては、この精製された完成型タンパク質を標的としています。FINDYのような細胞内に一過的にしか存在しないフォールディング中間体を標的とした阻害剤は世界初の発見でした。

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このような疾患関連タンパク質のフォールディング中間体を標的とした阻害剤の研究が当研究室以外でなされてこなかったのには理由があります。一般的には、フォールディング中間体は準安定状態といえども、完成型よりはるかに不安定であるため、化合物が安定に結合した構造を取ることは難しいだろうと考えられています。加えて、フォールディング中間体は遷移状態であるため、数ミリ秒以下の極めて短い時間しか存在できません。このような短い時間では化合物が安定に結合するには不十分であると考えられています。この論文が受理されるまでには、Nature CommunicationsのEditor/Reviewers (論文を査読する研究者）との2年以上の長きに渡る戦いがありました。膨大な量の追加実験を要求され、それに細かく対応し、辛抱強く説明を続けた甲斐あって、最後には受理されました。ただ、Reviewersは完全に納得している訳ではありませんでした。それだけ既存の概念と相入れない発見だったのです。当研究室は、この新しい概念が正しいものであることを証明する責任を負っています。今後の研究により、Reviewersたちの判断が正しかったことを示さなければなりません。

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このFINDYの発見では興味深い副産物が得られました。FINDYはDYRK1A以外のリン酸化酵素に対して阻害活性を示さず、高い選択性を有していました。これはフォールディング中間体を標的とすることで、選択性の高い阻害剤を同定する道が拓かれる可能性を示しています。高い選択性を有する阻害剤は、標的タンパク質以外に対して作用しにくくなりますので、結果として副作用を低減することに繋がります。実証にはまだまだ研究が必要ですが、副作用の少ない低分子医薬品の実現へと繋がる可能性がありますので、挑戦する価値のある研究テーマです。

 

当研究室では、リン酸化酵素のフォールディング中間体を標的とした新規創薬概念を世界に向けて提唱し、これを一般化すべく研究に取り組んでいます。具体的には、フォールディング中間体構造を試験管内にて人為的に作り出し、その一過的な準安定状態を捕捉する技術の研究開発を行なっています。この捕捉されたフォールディング中間体を用いて化合物を評価することで、フォールディング中間体を標的とした阻害剤を得ることができます。また、そのフォールディング中間体と化合物の複合体構造解析に取り組み、フォールディング中間体とは？という根源的な問いに対する答えを探す挑戦も行なっています。

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さらに、この概念を拡張し、ヒトゲノムにコードされる全てのリン酸化酵素に加え、他の酵素、さらには酵素ではない構造タンパク質などのフォールディング中間体を標的とした阻害剤の創出技術確立に挑戦しています。この概念の拡張により、従来技術では得られない高い選択性を有する阻害剤を創出し、全く新しい阻害剤研究開発への道を開拓します。